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關(guān)于老齡鼠，多的是你不知道的事兒~
2024年09月02日
隨著老齡化社會(huì)的到來，老齡醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)成為了一個(gè)非常重要、備受關(guān)注的課題。然而，伴隨老齡化社會(huì)一起到來的，還有各種衰老相關(guān)的疾病，例如心血管疾病、阿爾茲海默癥、老年抑郁癥、老年性耳聾、骨關(guān)節(jié)炎或者是腫瘤等等。因此，老齡化及老年性疾病的研究具有重大意義。
由于小鼠和人類在遺傳機(jī)理和生理表征上都有非常高的相似性，所以小鼠模型已被廣泛應(yīng)用于人類衰老的醫(yī)學(xué)研究。C57BL/6J小鼠，它是使用最廣泛的近郊小鼠品系，也是第一個(gè)被全基因組測(cè)序的小鼠品系。目前已有大量基于該小鼠發(fā)表的文獻(xiàn)，它也是特征分析最全面的一個(gè)小鼠品系。并且，由于其容易飼養(yǎng)、繁殖能力強(qiáng)、壽命較短（約2.5年），所以也是老化研究的理想模型之一。
● 老齡鼠研究，周齡怎么選擇？
使用老齡鼠目的通常在于研究人類衰老相關(guān)疾病，為疾病的預(yù)防和治療提供指導(dǎo)。所以，在選擇老齡鼠進(jìn)行研究前，首先，我們需要明確小鼠周齡跟人的年齡之間的關(guān)系，從而更好地選擇合適周齡的小鼠開展實(shí)驗(yàn)。
根據(jù)相關(guān)研究顯示，雖然小鼠與人類基因相似度很高，但小鼠的成熟速度與人類并非線性相關(guān)。在小鼠生命的第一個(gè)月，它的發(fā)育速度比人快150倍。接下來的五個(gè)月里，它的速度快45倍，在此期間，小鼠會(huì)經(jīng)歷成年階段。成熟的成年小鼠年齡范圍為3-6月，相當(dāng)于人類生命階段的20-30歲。類似的，小鼠的10-14月齡大致相當(dāng)于人類的38-47歲，而18-24月齡相當(dāng)于人類56-69歲。
小鼠與人類生命階段的對(duì)應(yīng)關(guān)系
嚴(yán)格來說，18月齡以上的老鼠才算真正的老齡鼠。但在實(shí)際開展實(shí)驗(yàn)時(shí)，我們會(huì)根據(jù)具體的研究目的、觀察指標(biāo)來進(jìn)行選擇。比如，我們關(guān)注的某一生物標(biāo)記物在小鼠12月齡時(shí)開始變化，我們可以考慮提早到10-11月開始進(jìn)行研究，從而更完整地捕獲該生物標(biāo)記物的變化情況，以及其對(duì)小鼠表型造成的影響。當(dāng)然，如果我們關(guān)注的指標(biāo)在18月齡才開始出現(xiàn)的話，那過早的購(gòu)買小鼠就會(huì)增加很大的動(dòng)物飼養(yǎng)成本。所以，在進(jìn)行研究前，我們需要閱讀大量文獻(xiàn)，了解所關(guān)注疾病的進(jìn)程以及小鼠中的一些生理變化，從而幫助我們選擇更合適的老齡鼠。
● 老齡鼠疾病表型檢測(cè)常用方法
選擇到了合適周齡的老齡鼠，另外一個(gè)比較關(guān)注的就是會(huì)用到哪些檢測(cè)方法呢？那這個(gè)就看我們具體研究的是什么疾病了。不同的疾病會(huì)呈現(xiàn)出不同的內(nèi)在和外在表型，選擇的檢測(cè)方法也是不同的。比如心血管方面的疾病，通常會(huì)進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)圖的檢測(cè)，在終點(diǎn)可以對(duì)心臟組織進(jìn)行病理切片觀察，包括HE染色、MASSON染色等。如果是記憶功能障礙，常用的評(píng)估方法包括水迷宮、Y迷宮、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)等。
用于評(píng)估老齡鼠表型的測(cè)定方法
| 表型 | 測(cè)定方法 |
| 焦慮 | 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn) |
| 神經(jīng)肌肉 | 抓力實(shí)驗(yàn) |
| 運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào) | 旋轉(zhuǎn)棒、爬桿實(shí)驗(yàn)、平衡木實(shí)驗(yàn) |
| 記憶力 | 水迷宮、Y迷宮、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn) |
| 聽力 | 聽性腦干反應(yīng)、聽覺驚跳反射 |
| 視力 | 視動(dòng)反應(yīng)測(cè)試（OMR）、明暗箱、視覺梯形水迷宮 |
| 年齡相關(guān)的嗅覺改變 | 嗅覺習(xí)慣化和去習(xí)慣化測(cè)試、嗅覺偏好測(cè)試 |
| 身體成分 | 骨密度（DEXA）、體脂分析 |
| 心血管疾病 | 心電圖、超聲心動(dòng)圖 |
| 免疫功能 | 流式細(xì)胞分析 |
| 代謝功能 | 代謝籠、糖脂代謝分析 |
● 基于老齡鼠的研究案例
案例一：研究飲食對(duì)小鼠壽命和健康的影響
C57BL/6J小鼠從12個(gè)月開始飼喂生酮飲食（KD）、低碳水化合物飲食（LCD）和對(duì)照飲食，在1~14個(gè)月的飲食干預(yù)后進(jìn)行生理功能測(cè)試（根據(jù)小鼠實(shí)際存活情況）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，生酮飲食（KD）顯著增加了平均壽命和生存率。
A.生存率；B.新事物識(shí)別測(cè)試；C.掛線試驗(yàn)；D.握力測(cè)試；E.跑步測(cè)試。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示生酮飲食（K）喂養(yǎng)后小鼠表現(xiàn)出更高的生存率、更強(qiáng)的握力和協(xié)調(diào)性以及更快的跑步速度。
案例二：評(píng)估免疫療法在老齡鼠中的療效和毒性
對(duì)雌性幼鼠（2-4月齡）、中年鼠（9-12月齡）或老齡（16-22月齡）分別進(jìn)行免疫治療（抗CD40/IL-2）。結(jié)果證明了巨噬細(xì)胞在對(duì)系統(tǒng)免疫刺激的年齡相關(guān)的高炎癥細(xì)胞因子反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了在老年小鼠中進(jìn)行臨床前評(píng)估的重要性。
經(jīng)大劑量抗CD40/IL-2治療或rIgG/PBS治療后小鼠的生存率、血清細(xì)胞因子水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。C、H、M數(shù)據(jù)來源于12月齡的鼠，D、I、N數(shù)據(jù)來源于9月齡的鼠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抗CD40/IL-2治療在12月齡C57BL/6小鼠中導(dǎo)致100%死亡率，在9月齡C57BL/6小鼠中，抗CD40/IL-2治療的毒性降低。并且老齡鼠中的促炎細(xì)胞因子和肝損傷標(biāo)志物顯著上升。
● 老齡鼠飼養(yǎng)注意點(diǎn)
①分籠時(shí)，盡量不要將不同籠盒的小鼠裝在一個(gè)籠盒里；
②更換墊料時(shí)，留取一點(diǎn)原來的墊料放在新?lián)Q墊料的表面，以保留原有的氣味，盡量使用原來的籠盒；
③降低籠盒內(nèi)飼養(yǎng)密度，建議每籠飼養(yǎng)2-3只；
④將飼養(yǎng)籠盒放在安靜的環(huán)境中，籠子和墻壁之間保持一定距離，以減少多余的噪音、振動(dòng)和其他干擾；
⑤每天觀察實(shí)驗(yàn)鼠，如果發(fā)現(xiàn)籠中有打斗現(xiàn)象，請(qǐng)將“兇手”（身體無傷、胡須完整）挑出單籠飼養(yǎng)；同時(shí)對(duì)受傷的個(gè)體，用75%的酒精或碘酒進(jìn)行消毒處理；
⑥在墊料中增加筑巢材料，可以減少小鼠的理毛和打斗行為； 小鼠在運(yùn)輸途中可能會(huì)存在應(yīng)激，建議收到小鼠后適應(yīng)性飼養(yǎng)一周再開展實(shí)驗(yàn)。
斯萊克景達(dá)可提供SPF級(jí)C57BL/6J老齡鼠，歡迎咨詢~
注：活動(dòng)時(shí)間僅限8月20日-9月20日。老齡鼠培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，為了不影響您的實(shí)驗(yàn)安排，請(qǐng)?zhí)崆邦A(yù)定哦~
參考信息：
1.https://e.dxy.cn/broadcast/live/id/22788
2.Roberts MN, et al. A Ketogenic Diet Extends Longevity and Healthspan in Adult Mice. Cell Metab. 2017 Sep 5;26(3):539-546.e5.
3.Bouchlaka MN, et al. Aging predisposes to acute inflammatory induced pathology after tumor immunotherapy. J Exp Med. 2013 Oct 21;210(11):2223-37.
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