小模型，大發(fā)現(xiàn)：揭示骨質(zhì)疏松的奧秘

2024年10月25日

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種全身性代謝性骨病，其特征是骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、骨強(qiáng)度下降，容易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)包括腰背部疼痛、駝背、身高變矮等，骨脆性增加使得髖部、脊柱和腕部等部位容易發(fā)生骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。根據(jù)全國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，65歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為32.0%，其中女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性^[1]。因此，女性尤其需要高度重視骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防，早期采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生受到多種內(nèi)外部因素影響，包括年齡、遺傳、激素水平、營(yíng)養(yǎng)狀況、藥物使用和生活習(xí)慣等。根據(jù)病因不同，骨質(zhì)疏松可分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性骨質(zhì)疏松是最常見(jiàn)的類(lèi)型（約占80%），其中包括Ⅰ型高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松（通常發(fā)生在絕經(jīng)后女性，因雌激素水平降低導(dǎo)致骨吸收增加）、Ⅱ型低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松（多見(jiàn)于老年人，因骨形成減少所致）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松是指由影響骨代謝的疾病、藥物或其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松，常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松病因包括內(nèi)分泌疾?。ㄈ缂谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)癥）、慢性腎病、糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用等^[2]。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制研究和治療藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型構(gòu)建和驗(yàn)證是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物骨質(zhì)疏松模型應(yīng)該在病變過(guò)程、組織病理改變及轉(zhuǎn)歸方面與人類(lèi)骨質(zhì)疏松高度相似，理想模型不僅要求造模方法簡(jiǎn)易、周期短、造模費(fèi)用適中，還應(yīng)具有可重復(fù)性，適合大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用^[3]等特點(diǎn)。由于大小鼠的基因組與人類(lèi)有較大的相似性，且生育周期短，易于標(biāo)準(zhǔn)化管理，因此穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)大小鼠骨質(zhì)疏松模型成為骨代謝研究、疾病表征和病理變化、以及藥物篩選評(píng)估中最常用的工具。

骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型構(gòu)建

通過(guò)摘除性成熟后雌鼠的卵巢構(gòu)建骨質(zhì)疏松模型，可模擬人類(lèi)女性絕經(jīng)后雌激素水平降低引發(fā)的骨質(zhì)疏松。雌激素是維持骨代謝平衡的重要物質(zhì)之一，可通過(guò)骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）/核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）受體活化因子（Receptor activator of nuclear factor-κ B，RANK）/ 核因子κB受體活化因子配體（Receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL）途徑直接作用于破骨細(xì)胞，促使破骨細(xì)胞凋亡、抑制破骨細(xì)胞分化、成熟，從而使骨吸收減少^[4]。此外，雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，調(diào)控自噬，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低核因子κB的活性，并抑制骨硬化蛋白的表達(dá)，從而延長(zhǎng)成骨細(xì)胞的存活時(shí)間，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)骨形成。因此，雌激素缺乏會(huì)引起骨代謝失衡，導(dǎo)致骨吸收增加，骨量減少，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松^[5]。

卵巢摘除（Ovariectomy，OVX）模型的應(yīng)用案例

案例1

葛根素治療可以改善OVX誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松小鼠的骨量損失^[6]

（A）假手術(shù)、OVX模型組和OVX+葛根素組小鼠股骨的代表性Micro-CT圖像。（B-E）骨結(jié)構(gòu)參數(shù)的比較分析，如骨密度（BMD g/mm³）、骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV %）、骨表面積骨體積比（BS/BV 1/mm）、骨表面積組織體積比（BS/TV 1/mm）。**P <0.01，與OVX+溶媒組相比。

案例2

吡咯喹啉醌（PQQ）和雌激素對(duì)OVX誘導(dǎo)的小鼠骨丟失的影響^[7]

（A）用ELISA檢測(cè)血清17β-雌二醇（E2）水平；（B）子宮重量；（C）體重；（D）具有代表性的股骨遠(yuǎn)端Micro-CT圖像。通過(guò)micro-CT分析股骨遠(yuǎn)端骨小梁參數(shù)，（E）骨密度、（F）骨體積分?jǐn)?shù)。* P <0.05和** P < 0.01，與假手術(shù)組相比。# P< 0.05和## P<0.01，與OVX+溶媒組相比。

斯萊克景達(dá)依托自身豐富的疾病動(dòng)物模型構(gòu)建經(jīng)驗(yàn)，采用雙側(cè)卵巢摘除術(shù)，構(gòu)建了穩(wěn)定的骨質(zhì)疏松大小鼠模型，可用于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制、治療方法與藥物篩選等研究。此外，斯萊克景達(dá)正在積極開(kāi)發(fā)大小鼠骨關(guān)節(jié)炎、顱骨缺損、股骨缺損、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，歡迎咨詢(xún)了解。

參考文獻(xiàn)：

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2023, 26（14）：1671-1691.

2.羅湘杭，周若玙. 骨質(zhì)疏松的病因及發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）. 2021, 59(6): 10-14.

3.李延紅, 黨曉謙, 龔福太, 等. 骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型的研究進(jìn)展及文獻(xiàn)回顧. 中國(guó)組織工程研究, 2018, 22(12): 1956-1961.

4. Hadji P, Colli E, Regidor PA. Bone health in estrogen-free contraception. Osteoporos Int, 2019, 30(12): 2391-2400.

5.Gavali S, Gupta MK, Daswani B, et al. Estrogen enhances human osteoblast survival and function via promotion of autophagy. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2019, 1866(9): 1498-1507.

6.Xiao L, Zhong MD, Huang Y, et al. Puerarin alleviates osteoporosis in the ovariectomy-induced mice by suppressing osteoclastogenesis via inhibition of TRAF6/ROS-dependent MAPK/NF-κB signaling pathways. Aging (Albany NY), 2020, 12(21):21706-21729.

7.Geng QH, Gao HY, Yang RL, et al. Pyrroloquinoline Quinone Prevents Estrogen Deficiency-Induced Osteoporosis by Inhibiting Oxidative Stress and Osteocyte Senescence. Int J Biol Sci. 2019, 15(1):58-68.

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2月17日，湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司與湖南省中醫(yī)藥研究院成功簽訂共建人源化小鼠模型研發(fā)基金協(xié)議，為中醫(yī)藥研究和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展注入新活力。

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